阿可替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗的联合疗法在一线高危CLL中表现出高活性

根据发表在《 Journal of Clinical Oncology》上的一项2期研究（NCT03580928）结果，阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗在初治高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中显示出安全性和显著活性。高危疾病定义为存在TP53异常。

在中位随访38.5个月时，接受三联治疗的TP53异常CLL患者（n=45）在第16周期开始时，骨髓中不可检测的微小残留病（BM-uMRD）完全缓解率（CR）为42%（95% CI，28%-58%）；达到CR的患者占49%（95% CI，34%-64%）。在第25周期时，TP53异常患者的外周血不可检测的微小残留病（PB-uMRD）和BM-uMRD率分别为57%（95% CI，41%-72%）和76%（95% CI，61%-88%）。达到BM-uMRD和PB-uMRD的中位时间分别为13.6个月（95% CI，6.7-14.0）和6.7个月（95% CI，6.5-7.0）。

研究作者表示，3期AMPLIFY试验（NCT03836261）最近确立了固定疗程的阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗作为初治TP53野生型CLL患者的新标准治疗选择；然而，由于采用化疗免疫治疗对照组，AMPLIFY排除了具有高危TP53异常的患者，这些患者目前的标准治疗是持续的BTK抑制剂治疗或基于维奈克拉的固定疗程双药联合治疗。阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗此前尚未在TP53异常的CLL患者中进行过评估。

研究设计和患者基线特征

这项单臂、开放标签研究纳入了符合2018年国际CLL研讨会标准需要初始治疗的初治慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。患者纳入标准还要求年龄≥18岁，有可测量病灶，ECOG体能状态≤2，并且有足够的器官和骨髓功能。

符合入组条件的患者在第1周期接受阿可替尼单药治疗，随后在第2和第3周期接受阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗，第4~7周期接受阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联治疗，第8~15周期接受阿可替尼和维奈克拉联合治疗。阿可替尼的剂量为100 mg每日两次，奥妥珠单抗为1000 mg每日一次。从第4周期开始，维奈克拉在第1天以20 mg每日一次给药，第2天以50 mg每日一次给药，随后每周递增剂量至100 mg每日一次、200 mg每日一次，第22天达到400 mg，之后每个周期以400 mg每日一次维持。

在第16周期开始时，如果患者达到BM-uMRD）的CR，则可以停止阿可替尼和维奈克拉治疗。如果未达到这一终点或患者选择继续阿可替尼和维奈克拉治疗，则继续治疗至第25周期，此时如果患者达到BM-uMRD且至少达到部分缓解（PR），则可以停止治疗。

主要终点是第16周期开始时通过流式细胞术检测的BM-uMRD的CR率（灵敏度为10⁻⁴）。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、CR率、PR率和PB-uMRD率。

在基线时，TP53异常患者的中位年龄为65岁（范围：36-80岁）。大多数患者为男性（62.2%），ECOG体能状态评分为0分（53.3%），同时伴有17p缺失和TP53突变（68.9%）。中位白细胞计数为94 × 10⁹/L（范围：2-281），中位血红蛋白计数为11.1 g/dL（范围：7.6-15.7），中位免疫球蛋白G计数为747 mg/dL（范围：108-2506）。

其他安全性和疗效数据

在TP53异常患者中，4年PFS率和OS率分别为70%（95% CI，55%-91%）和88%（95% CI，75%-100%）。最佳总体缓解率（ORR）为98%，最佳CR率为71%，最佳BM-uMRD的CR率为58%。

在总体人群（n=72）中，第16周期开始时，BM-uMRD的CR率为42%（95% CI，30%-54%）；BM-uMRD率和PB-uMRD率分别为78%（95% CI，66%-87%）和83%（95% CI，73%-91%）。达到BM-uMRD和PB-uMRD的中位时间分别为13.6个月（95% CI，6.7-14.0）和6.7个月（95% CI，6.5-7.0）。

在安全性方面，总体人群中99%的患者报告了任何级别的不良事件（AEs）；56%的患者发生了≥3级AEs。常见的任何级别AEs包括疲劳（82%）、头痛（75%）和中性粒细胞减少症（72%）。≥3级AEs包括中性粒细胞减少症（36%）、血小板减少症（28%）、感染（10%）和高血压（10%）。1例患者在积极治疗期间因5级COVID-19感染死亡；这也是唯一1例因可能与治疗相关的AE而停止治疗的情况。24%的患者减量，包括仅阿可替尼减量（4%）、仅维奈克拉减量（8%）以及两种药物均减量（11%）。

研究人员表示，在这项针对初治高危CLL患者的试验中，阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗，并根据MRD指导治疗持续时间，是一种耐受性良好且高效的一线治疗方案。该研究数据补充了AMPLIFY试验中无TP53异常患者的结果，并支持阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗作为包括TP53异常患者在内的广泛CLL患者群体的新标准治疗选择。

参考文献：

1. Davids MS, Ryan CE, Lampson BL, et al. Phase II study of acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in a treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia population enriched for high-risk disease. J Clin Oncol. 2025;43(7):788-799. doi:10.1200/JCO-24-02503

2. Acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab for initial therapy of CLL (AVO). ClinicalTrials.gov. Updated July 30, 2024. Accessed March 7, 2025.