顶刊精要 |度普利尤单抗治疗特应性皮炎的纵向综合蛋白质组学和代谢组学皮肤变化

关键信息

◆ 特应性皮炎（AD）是一种常见的炎症性皮肤病，全球约有20%的儿童和10%的成人受影响，其致病因素包括皮肤屏障功能障碍、白介素-4/13（IL-4/13）驱动的炎症反应和皮脂代谢异常以及微生物菌群失调

◆ 度普利尤单抗（Dupilumab）是一种特异性靶向IL-4受体α链的单克隆抗体，可抑制IL-4/13驱动的炎症反应，现已被证明在治疗AD方面具有显著的临床效果

◆ 研究结果显示，度普利尤单抗能有效抑制表皮过度增生并显著改善表皮分化过程，所述变化与多项临床评估指标的改善具有相关性，包括经表皮水分流失和疾病严重程度的改善

背景与研究方法

◆ 在AD研究中，蛋白质和代谢物的综合分析有助于探索和验证对皮肤疾病诊断、分类、疾病严重程度监测、治疗效果评估以及预后预测至关重要的生物标志物；本研究旨在评估度普利尤单抗治疗期间AD患者皮肤的蛋白质和代谢物组成的纵向变化

◆ 本研究是一项开放性、4期研究，于2020年7月16日~2021年6月17日期间纳入52名在美国和加拿大临床登记的成人和青少年受试者（12~65岁），分为AD（n=26）和健康受试者（HVs，n=26）两个队列

◆ 在为期16周的度普利尤单抗治疗疗程中，从20名AD患者^†的病变和非病变皮肤上采集了皮肤胶带剥离（STS）样本，同时从20名HVs^‡中采集STS样本，随访16周；通过液相色谱-质谱联用技术对STS提取物进行蛋白质组学分析和靶向代谢组学检测

^†AD受试者在第1天、第2、4、6、8、10、12和14周接受度普利尤单抗皮下注射，初始剂量为600mg，后续剂量为300mg；体重不足60kg的受试者初始剂量为400mg，后续剂量为200mg；

^‡HV受试者与AD受试者年龄和性别匹配，不接受任何治疗，随访16周

主要发现

◆ 蛋白质组学分析：在STS提取物中检测到约2500种个体蛋白质，其中，有490种在至少80%的AD和HV皮肤样本中存在，且在AD皮肤中差异表达；与HV相比，AD皮肤中分别有249种蛋白质表达水平显著降低（簇1，P<0.0001）、136种蛋白质表达水平显著升高（簇2，P<0.0001）；在功能方面，簇1的蛋白质主要参与表皮屏障形成、溶酶体酶和氧化应激反应，而簇2的蛋白质则与表皮增生、糖酵解酶和肌动蛋白丝相关；度普利尤单抗治疗16周后，簇1的蛋白质表达显著增加（P<0.0001），簇2的蛋白质表达显著减少（P<0.0001），逐渐接近HV的皮肤水平(见图1)

◆ 代谢组学分析：AD皮肤中多种氨基酸、核苷酸分解产物和抗氧化剂的代谢物水平异常；度普利尤单抗治疗后，上述代谢物水平逐渐恢复正常，反映了表皮分化和屏障功能的改善

◆ 临床相关性：蛋白质表达的变化与临床皮肤评估指标（如经表皮水分流失率和疾病严重程度评分）密切相关；尤其是，簇1蛋白质的增加与疾病严重程度降低相关，而簇2蛋白质的减少则与皮肤增生和代谢活性抑制相关

临床意义

◆ 该研究的质谱分析揭示了AD患者皮肤蛋白质和代谢物组成的分子改善，上述改善与度普利尤单抗治疗靶向抑制IL-4/13信号通路及临床应答存在相关性